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Febrero 2016

ARTÍCULOS DE REVISIÓN 233 Hidroxicloroquina en enfermedades autoinmunes sistémicas - Á. Danza et al Hidroxicloroquina es, por lejos, la más utilizada en el tratamiento de las EAS y otras enfermedades reumatológicas. Sin embargo, no en todos los casos en que se la emplea están claros los beneficios que su uso determina. El objetivo de esta revisión es actualizar los aspectos farmacológicos más relevantes, los beneficios del tratamiento con HCQ en diversas enfermedades autoinmunes y reumatológicas y la seguridad de su uso, proponiendo en qué casos el tratamiento es más adecuado. Hidroxicloroquina-farmacología clínica Los antimaláricos tienen algunas particularidades farmacológicas relevantes. Es característica la variabilidad interindividual en la absorción, además, las concentraciones plasmáticas pueden alterarse con el nivel de actividad inflamatoria de la enfermedad, por lo que también existe variabilidad intraindividual. Se distribuyen ampliamente en el tejido muscular, hígado, bazo, riñones, pulmones, células de la sangre, glándulas pituitaria y suprarrenal y tejidos que contienen melanina. Se metabolizan en el hígado y se excretan por vía renal. La vida media de eliminación de HCQ es de 30 a 50 días, el tiempo que demora en comenzar a hacer su efecto antiinflamatorio es de 4 a 6 semanas, mientras que el tiempo en llegar a concentraciones estables en sangre se estima entre 4 y 6 meses5. Se recomienda que la dosis de uso no supere los 6,5 mg/kg/día, tomando como referencia el peso ideal del paciente6. A nivel hepático se ha planteado una posible interacción con el tabaquismo. Es bien conocido que el tabaco es inductor del CYP450, lo que sugiere que puede disminuir el efecto de la HCQ. Existen estudios que confirman una disminución del efecto de la HCQ sobre las lesiones cutáneas del LES en fumadores7. Sin embargo, recientemente estas observaciones han sido puestas en duda, lo que abre un terreno de estudio e investigación8. El mecanismo por el cual HCQ ejerce su efecto inmunomodulador es complejo y no completamente aclarado. Se acepa que controla el proceso de autoinmunidad por varias vías, dentro de lo que se destaca su capacidad por interferir con la presentación de autoantígenos, bloquear la respuesta de linfocitos T inducida por antígenos, disminuir la producción de mediadores inflamatorios e inhibir la activación de los receptores Toll-like (TLR)9. Rev Med Chile 2016; 144: 232-240 Los antimaláricos interfieren con la función de fagocitosis, lo que determina una alteración en la presentación de antígenos, fundamentalmente autoantígenos y, en menor medida, de antígenos exógenos. En el mismo sentido, bloquean la proliferación de linfocitos T, al tiempo que determinan una disminución en la producción de citoquinas involucradas en la respuesta inflamatoria, IL-1, IL-2, IL-6, IL-17, IL-22, interferón α, γ y factor de necrosis tumoral α. Sin embargo, el mecanismo de acción probablemente más importante está relacionado con la inhibición de la activación de algunos TLR, específicamente los intracelulares que reconocen ácidos nucleicos (TLR 3, 7, 8 y 9). Estos receptores están involucrados en la inmunidad innata y tienen un rol clave en las EAS. Se ha establecido que los TLR se unen a los ácidos nucleicos, promoviendo la producción de autoanticuerpos y mediadores inflamatorios, con el consecuente daño tisular. Esta interacción requiere de un pH ácido a nivel de los lisosomas. Los antimaláricos, que son bases débiles, inhiben la acidificación del lisosoma y, en consecuencia, son capaces de inhibir la interacción entre los TLR y los ácidos nucleicos. Esto determina, por ejemplo, en modelos experimentales de AR, una disminución en la producción de factor reumatoide. En experimentos básicos también se ha verificado que este efecto provoca disminución de otras moléculas inflamatorias involucradas en el daño tisular de la AR, el LES y otras EAS9-11. En los últimos tiempos se ha sugerido que la dosificación de los niveles plasmáticos de HCQ podría ser de utilidad en la monitorización del tratamiento. Algunos estudios han sugerido que niveles plasmáticos por encima de 1.000 ng/ml coinciden con menor actividad del LES y menos frecuencia de brotes. Sin embargo, esto no se ha confirmado consistentemente. La variabilidad intra e interindividual y la accesibilidad a la dosificación de niveles plasmáticos de HCQ dificulta la utilidad de esta técnica. Por el momento está establecido que su mayor utilidad es para verificar la adhesión al tratamiento9. La seguridad del tratamiento con HCQ ha sido largamente analizada. Los efectos adversos más frecuentes son leves, incluyendo molestias gastrointestinales, prurito acuógeno y pigmentación cutánea. Suelen aparecer al inicio y mejorar con el mantenimiento del tratamiento, excepcionalmente determinan su interrupción12. Si bien HCQ


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