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Marzo 2016

casos cl ínicos Sirolimus en Enfermedad de Erdheim-Chester - J. Vega et al de ello desarrolló hipotensión arterial persistente y anuria. Su familia, considerando su patología de base, no aceptó la proposición de monitoreo hemodinámico invasivo ni de diálisis con ultrafiltración. 398 El paciente falleció dos días después en shock cardiogénico a los 80 años, 82 meses después del diagnóstico clínico de EEC, 54 meses después del diagnóstico histológico y 52 meses después del inicio de sirolimus. Discusión La EEC ha sido considerada una patología inflamatoria en que existe una respuesta inmune sistémica mediada por Th-1. Los histiocitos circulantes y del sitio de la lesión expresan un patrón de citokinas y quemokinas caracterizado por la elevación de interferón α, interleukina 6, interleukina 12 y MCP-13,4,10. En los últimos años ha aparecido evidencia que sugiere que la EEC es también de naturaleza monoclonal. Diversas series han encontrado una mutación en BRAF (BRAFV600E) entre 50% y 100% de los pacientes, dependiendo del método de detección empleado21. Esta es una mutación activante del proto-oncogen BRAF que está presente en varios tumores humanos. Las mutaciones en este gen resultan en una señal que lleva a una excesiva proliferación celular18. Actualmente la EEC puede definirse como un desorden monoclonal con una hiperactivación de la señal de protein-kinasa activada por mitógenos en el cual el ambiente inflamatorio es relevante, tanto en la patogénesis como en las manifestaciones clínicas de la enfermedad3. La EEC no tiene actualmente un tratamiento curativo. No existen estudios controlados, sólo unos pocos ensayos observacionales prospectivos1,21. En algunas series de casos comunicados en el siglo XX se emplearon corticoides, alcaloides de la vinka, antraciclinas, ciclofosfamida, metotrexato, cladribina, bifosfonatos y trasplante autólogo de células troncales, sin obtener curación3,8. Posteriormente, la utilización de IFN-α se impuso como terapia de primera línea ante la evidencia que producía estabilización de la enfermedad o remisiones parciales y que prolongaba significativamente la sobrevida3,8,9. Las dosis habitualmente utilizadas son 3 millones de unidades (mIU)/3 veces por semana o interferón pegilado (PEG-IFN) 135 ug/1 vez por semana. En los pacientes con compromiso de SNC o cardiovascular estas dosis con frecuencia han sido inefectivas incrementándose hasta 27 mIU/semanales o > 180 ug/semanales, respectivamente, con respuestas positivas en algunos de ellos3,9. Si bien el PEG-IFN es mejor tolerado que el IFN-α, frecuentemente se asocian a efectos secundarios como síntomas constitucionales, neurosiquiátricos, digestivos, prurito, alopecía y mielosupresión, que obligan a reducir las dosis o a suspenderlos3. Se postula que el IFN-α induce la diferenciación terminal de los histiocitos inmaduros y su muerte21. Cuando el IFN-α no ha sido efectivo o tolerado se han empleado otros medicamentos, con respuestas variables. Anakinra, un anticuerpo recombinante contra el receptor de interleukina-1 se ha utilizado en algunos pacientes, observándose reducción en la masa de la enfermedad y en la concentración de citokinas proinflamatorias. En un caso con compromiso cardiaco el uso de esta droga fue exitoso. Se la ha considerado una terapia razonable en pacientes sin compromiso del SNC y con síntomas constitucionales y óseos. La dosis empleada es 1-2 mg/kg/día por vía subcutánea. Los efectos secundarios más frecuentes son cefalea, artralgias, nasofaringitis, prurito y eritema cutáneo3,15,16. Infliximab, un anticuerpo anti-TNF-α, ha sido utilizado en algunos pacientes con compromiso cardiaco que no respondieron a IFN-α. En ellos se observó mejoría clínica y en el compromiso cardiaco con reducción de las citokinas y quemokinas circulantes3,10,13,17. La dosis usada fue 5 mg/kg ev cada 6 semanas. Esta droga produce neutralización del TNF-α soluble y del unido a membranas, disrupción de la cascada de citokinas reguladas por TNF-α y posiblemente lisis de los histiocitos que expresan esta molécula17. Imatinib es un inhibidor competitivo de la tirosin-kinasa, que ha sido utilizado en algunos pacientes con EEC, dada la frecuente expresión en los histiocitos del receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas, el cual es inhibido por esta droga. En la mayoría de los pacientes con compromiso cardiovascular se observó estabilización de la enfermedad13,14. La dosis promedio empleada fue 350 mg/día (hasta 800 mg/día). Vemurafenib es un inhibidor del BRAF mutante que ha demostrado eficacia en melanomas y leucemia de células velludas. Recientemente se comunicó su eficacia en 8 casos de EEC refractaria Rev Med Chile 2016; 144: 394-400


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