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Febrero 2017

ARTÍCULO ESPECIAL 235 Síntesis y secreción de cortisol Pese a la existencia de función normal del eje HHA, la capacidad de síntesis de cortisol en estrés agudo puede estar disminuida por factores tales como el uso previo de corticoides sistémicos o inhalados48. También la exposición a algunos fármacos genera un efecto deletéreo en la síntesis de cortisol y entre ellos es necesario considerar el uso de ketoconazol49 y etomidato50-54, siendo especialmente este último un fármacos de uso frecuente en el ambiente de paciente crítico. Cuantificación del cortisol circulante En general, en clínica se utilizan los niveles plasmáticos de cortisol total. Se ha discutido ampliamente si deberíamos referirnos a la fracción libre de la hormona, dado que en situaciones de estrés agudo disminuye la síntesis de las proteínas transportadoras de cortisol, generando aumento de la fracción libre de la hormona (Figura 2)21,55-59. La cuantificación de cortisol libre constituye un procedimiento técnico laborioso y, con la finalidad de facilitar el trabajo clínico, autores han diseñado algunas estrategias alternativas para conocer su valor, ya sea por medio de la cuantificación del cortisol salival60 o calculando el índice de cortisol libre (FCI, free cortisol index ), aproximación que requiere la cuantificación de GBP o de albúmina61 63. Al momento, esta discusión no ha sido resuelta. Biodisponibilidad celular de cortisol Las acciones de cortisol dependen de la biodisponibilidad de éste en la célula. Un mecanismo que modifica su biodisponibilidad involucra a las enzimas reductasas y a las enzimas 11βHSD1 y 2 (Figura 4), las cuales regeneran y degradan cortisol, respectivamente64. Resultados de nuestro grupo de trabajo muestran que en un modelo celular, LPS reduce la expresión del mRNA de 11βHSD1 (dato no publicado) e induce la expresión del mRNA de 11βHSD265, tal como ha sido reportado para muestras de pulmón obtenidas de pacientes fallecidos por síndorme de distress respiratorio del adulto (ARDS)66. Otros autores demostraron reducción del mRNA de 11βHSD1 en tejido hepático y adiposo más disminución de la funcionalidad de 11βHSD267. La discrepancia con nuestros resultados podría ser explicado porque para valorar la expresión de 11βHSD1, estos autores estudiaron tejidos obtenido de pacientes fallecidos, mientras que la actividad de 11βHSD2 fue medido en forma indirecta, a través de cuantificación de la razón cortisona/cortisol urinario; esta última valoración pudo estar influida por la cinética de la enzima y la limitación de su actividad en presencia de alto niveles de cortisol. Además, estos mismo autores67 demostraron disminución de la cantidad de mRNA de a-reductasas y del mRNA, proteína y funcionalidad de b-reductasas hepáticas, como manifestación de otro mecanismo más involucrado en el incremento de cortisol plasmático en ausencia de estimulación central. Los resultados obtenidos del análisis de muestras obtenidas de pacientes fallecidos debe ser interpretado con precaución, porque tales hallazgos pudieran constituir una causa favorecedora del desenlace fatal. Expresión del GR activo y miRNA La disminución de la expresión de GRa ,o la interferencia en su acción, constituyen mecanismos de resistencia a la acción de cortisol. Es decir, modificaciones de la relación GRa/GRb por disminución del primero o incremento de GRβ, constituyen un mecanismo de resistencia a cortisol. Una forma de disminuir la expresión de GRa es mediada por microARN (miRNA). Los miRNA son pequeñas moléculas de ARN no codificante, que al aparearse en forma complementaria con secuencias del mRNA generan silenciamiento o represión de la información contenida en este último68. Ensayos in vitro utilizando cultivos primarios de linfocitos T de voluntarios sanos y de pacientes con sepsis, han demostrado presencia de un miRNA cuya expresión aumenta cuando las células son estimuladas69. La sobreexpresión de este miRNA se asoció con disminución del mRNA del GRa, sin modificar la expresión de GRb69. GRb: isoforma dominante negativa Como GRb tiene efecto dominante negativo sobre GRa, incrementos de su expresión generan resistencia a cortisol27,28. Nuestro grupo de trabajo demostró que pacientes críticos con shock séptico presentan incremento transitorio del contenido de GRb en células inmunes, esto es mediado por un factor soluble presente en el suero, el que induce resistencia a dexametasona en células en cultivo70. Sabemos de la literatura que este incremento de GRb es mediado por TNFa e IL-129. En nuestro Cortisol en estrés agudo - J. Guerrero Rev Med Chile 2017; 145: 230-239


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