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Enero 2017

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN Efectos de CuSO4 en daño pulmonar de ratas expuestas a ozono - M. J. Oyarzún et al pulmonar por estrés oxidativo, ya que participa en la homeostasis del glutatión26. 14 La fosfatasa alcalina mostró aumento significativo en la serie ozono + CuSO4 y en la serie expuesta solo a ozono. El aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina se ha utilizado como índice de daño tisular27. Las fuentes más importantes de fosfatasa alcalina en el LBA son los neumocitos tipo II y polimorfonucleares23. Las diferencias en la celularidad del LBA y en los marcadores de aumento de la permeabilidad alvéolo-capilar entre las dos principales series experimentales ozono y ozono+CuSO4 podrían explicarse porque las ratas fueron eutanasiadas 24 h después de la instilación de CuSO4, es decir, en el período postdaño agudo por CuSO4 en que es esperable detectar una inflamación neutrofílica, que podría ser inespecífica. En la histopatología pulmonar se detectó macrófagos vacuolados en 13 de las 14 ratas de las series instiladas con CuSO4 con aire filtrado o expuestas a ozono; estos macrófagos vacuolados son macrófagos que tuvieron gran actividad fagocítica. En las ratas expuestas a ozono + CuSO4 los macrófagos presentaron además de vacuolas, pigmento en su citoplasma, lo que implicaría un mayor daño celular. Los macrófagos pigmentados se observan en la bronquiolitis respiratoria o del fumador, en tanto que en la proteinosis alveolar se detectan macrófagos vacuolados y pigmentados28,29. La instilación de CuSO4 generó un notable aumento de la concentración de F2 isoprostano plasmático (2,97 veces su valor control), que podría explicarse por estrés oxidativo. El F2 isoprostano derivado del ácido araquidónico es producto de la peroxidación de la membrana plasmática. Los isoprostanos son considerados marcadores biológicos de estrés oxidativo, ya que se acumulan en estas condiciones30. El Cu+2 puede producir, por la reacción de Fenton, especies reactivas de oxígeno, que catalizan la formación de radicales hidroxilos a partir de peróxido de hidrógeno6. Además, puede participar en la reacción de Haber-Weiss, catalizando la formación de radicales hidroxilos a partir de peróxido de hidrógeno y anión superóxido31,32. Estos radicales hidroxilo generan infiltración de leucocitos, activación de NF-kB, que inducen liberación de citoquinas e inflamación de las vías aéreas, que explicaría el aumento de células totales en el LBA7,33. El material particulado generaría estrés oxidativo en el endotelio microvascular pulmonar, siendo NADPH oxidasa la principal enzima que se activa formando especies reactivas del oxígeno, principalmente anión superóxido. Este puede participar en la reacción de Haber-Weiss formando radicales hidroxilo. La formación de especies reactivas del oxígeno podría explicar en parte el aumento de F2 isoprostano plasmático, además el PM ultrafino activa a la MAP kinasa (MAPK) por especies reactivas del oxígeno en células endoteliales estimulándose la producción de IL-611,34. En la serie Ozono + CuSO4 no aumentó significativamente el F2 isoprostano plasmático, esto sugeriría que en la rata, la exposición intermitente a ozono podría atenuar la respuesta pulmonar no solo a ozono sino también a otros agentes nocivos. La respuesta pulmonar atenuada que presentan las ratas expuestas crónicamente a ozono se denomina “pre-acondicionamiento al estrés oxidativo por ozono”. Su mecanismo es desconocido, aunque el aumento de antioxidantes podría ser importante35. La inhalación de oxigeno + ozono por 10 o 15 días produce pre-acondicionamiento al estrés oxidativo por ozono y protege al hígado del daño por isquemia y reperfusión, que se ha explicado por aumento de la expresión de enzimas antioxidantes (superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa), que probablemente gatillen el pre-acondicionamiento oxidativo por ozono36-38. Por otra parte, en simulaciones de shock endotóxico, el ozono protege a la rata disminuyendo TNF-α sanguíneo, esto se explicaría porque los antioxidantes generados por el ozono, administrado antes de la lesión, disminuyen el NF-kB y las citoquinas circulantes39,40. Las implicancias que estos resultados pudiesen tener en la salud humana se refieren a que, en ciertas condiciones, puede coexistir la exposición crónica e intermitente a ozono con episodios agudos de contaminación por material particulado, como por ejemplo en grandes incendios forestales o urbanos que ocurren en verano, o en las explotaciones mineras a gran altura en que la radiación solar aumenta la concentración de ozono troposférico. En tales condiciones el pre-acondicionamiento al estrés oxidativo por una eventual previa exposición intermitente a ozono podría modular el efecto de la exposición aguda a material particulado. Rev Med Chile 2017; 145: 9-16


Enero 2017
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