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485 artículo de revisión Farmacogenómica, medicina personalizada y la práctica clínica - L. Quiñones et al una mayor comprensión de las vías metabólicas de un fármaco, en comparación con complejos procesos que influyen en el desarrollo de una enfermedad21,23. A pesar de las altas expectativas, la transferencia de las asociaciones genéticas a la práctica clínica ha sido lenta, con algunas excepciones notables, tales como la identificación del genotipo HLA-B*57:01 antes de administrar la terapia anti-retroviral abacavir, variante que aumenta significativamente la hipersensibilidad al medicamento24. Otra excepción notable sucede en el ámbito de la oncología, donde hay un creciente arsenal de terapias genotipo-dependientes con licencia. Por ejemplo, el tamoxifeno está indicado sólo en las pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos. Más recientemente vemurafenib, aprobado para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico, actúa cuando está presente la mutación BRAF E600, pero no el tipo silvestre (BRAF V600). Si bien la farmacogenética ha encontrado un extenso campo de aplicación en la oncología, también se ha evaluado su aplicación en otras áreas terapéuticas, como la analgesia, psiquiatría, cardiología y neurología, entre otras6,16,24-26. Biotransformación/metabolismo de fármacos El desarrollo de la farmacogenómica a nivel mundial se ha realizado sobre la base del conocimiento de las reacciones de biotransformación (fase 1 y 2) de medicamentos, llevadas a cabo por enzimas de naturaleza muy diversa, entre las que destacan los citocromo P450 (CYP450), sin duda el miembro más importante y más estudiado de enzimas de fase 127,28. Para estas enzimas se ha diseñado una nomenclatura estándar utilizando la raíz CYP seguido de un número arábigo que designa la familia de enzimas, una letra para designar la subfamilia y otro número que denota la enzima individual, por ejemplo, CYP2C1929. Para cada enzima el alelo silvestre se designa como *1 y las variantes alélicas se numeran de manera secuencial según han sido identificadas (*2, *3, etc.)30. Es por estas variantes que la respuesta farmacológica o la susceptibilidad a la acción de tóxicos varía extraordinariamente entre diferentes individuos31 (ver detalle en http://www.cypalleles.ki.se/). Dentro de las enzimas más relevantes de fase 2, se encuentran las glutatión S-transferasas (GSTs), N-Acetiltransferasas, UDP-Glucuroniltransferasas (UGT o UDPGT), Sulfotranferasas y Metiltransferasas, tales como Tiopurinas S-Metiltransferasas (TPMT) y Catecol-O-Metiltransferasas (COMT). Todas ellas presentan variantes alélicas que también se asocian a reacciones adversas a medicamentos32 34. Los polimorfismos genéticos (variaciones genéticas) que se presentan en las enzimas de las fases 1 y 2 pueden generar profundos cambios en la actividad enzimática final, afectando los niveles plasmáticos de fármacos y clasificando a las personas como metabolizadores pobres, lentos, normales/extensivos o rápidos/ultrarrápidos35-37. Pese a esto, la genética por sí sola no puede explicar la variabilidad interindividual que existe en la respuesta farmacológica. Es por ello que recientemente, el campo de la fármaco-epigenética está estudiando nuevos factores que podrían influir en este aspecto (p.ej. microRNAs, metilación de genes, etc.)38-40. Farmacogenómica de los blancos terapéuticos Por otro lado, el principio de variabilidad también radica en que los blancos terapéuticos pueden ser biomarcadores farmacodinámicos por presentar variantes genéticas en población, llevando a diferencias en la eficacia farmacológica. Entre estos biomarcadores podemos destacar un par de ejemplos notables: 1. Vitamina K epóxido reductasa (VKOCR): Enzima blanco de acción de los fármacos anticoagulantes cumarínicos (acenocumarol y warfarina), responsable de la renovación de la vitamina K oxidada y que es un cofactor esencial para la activación de la cascada de la coagulación. El polimorfismo VKORC1 (−1639G>A -rs9923231-), reduce la unión de factores de transcripción y el efecto final es una menor cantidad de enzima, requiriéndose dosis menores de warfarina o acenocumarol para obtener el efecto farmacológico deseado41. 2. Timidilato sintasa (TYMS): Enzima blanco de acción de fluorouracilo que genera la conversión monofosfato de desoxiuridina, cuya conversión es fundamental para generar timidina para la síntesis de DNA. Polimorfismos en este gen afectan el tratamiento de quimioterapias con 5-fluorouracilo (5FU)42,43. Rev Med Chile 2017; 145: 483-500


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