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Abril_2107

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN 428 Subclasificación molecular del cáncer colorrectal - A. M. Wielandt et al características que previamente se han reportado para tumores MSI-alta/CIMP-alta en CCR esporádico15. Se ha descrito como lesión precursora a los pólipos sésiles aserrados36. Estos tumores presentan una alta respuesta de infiltrado intratumoral, lo cual confiere a estos pacientes un buen pronóstico y, según lo reportado, se sugiere que ello se debería a la presencia de linfocitos T citotóxicos CD8+37-40. Por otra parte, se ha establecido que la mutación activante en el oncogen BRAF (V600E) provoca la activación constitutiva de la vía EGFR y en consecuencia una ineficiente respuesta al tratamiento con cetuximab o panitumumab. Cabe señalar que estos pacientes poseen un pronóstico intermedio33 y una tasa de supervivencia muy pobre después de la recaída38. Debido a la falta de datos de seguimiento no fue posible establecer esta correlación. Se ha reportado que los tumores CMS2 se originan a partir de adenomas tubulares, cuya progresión adenoma-carcinoma es iniciada por el gen supresor de tumores APC con una alta actividad en la vía de señalización intracelular Wnt/MYC35,41. Si bien no contamos con perfiles moleculares que den cuenta de la activación de la vía Wnt/MYC, logramos establecer que los tumores categorizados CMS2 se asocian a mutaciones en oncogenes como KRAS y PI3KCA y poseen características clínicas asociadas a una mejor respuesta a terapias asociadas a la vía CIN-alta. Se ha descrito una mejor sobrevida después de la recurrencia comparado a otros subtipos35. Hemos observado que tumores de pacientes categorizados en CMS3 exhiben la mayor tasa de mutación activante en el oncogen KRAS, indicando que estos pacientes tendrían una baja respuesta al tratamiento con cetuximab o panitumumab. Se ha descrito que este subgrupo corresponde a tumores epiteliales de pronóstico intermedio y cuya lesión precursora aún no se ha determinado33. Los tumores CMS4 se han descrito como el subtipo de peor pronóstico19,33. Estos tumores provienen de pólipos sésiles aserrados, pero a diferencia del subtipo CMS1, presentan sobreexpresión de señales asociadas a la activación del factor de crecimiento transformante (TGF-β) que desencadena señales intracelulares asociadas a la transición epitelio-mesénquima (MET)35,41. Según nuestros datos, al momento del diagnóstico, la mayor prevalencia de tumores en estados avanzados fueron categorizados en CMS2 y CMS4. Además, presentaron la mayor proporción de metástasis (sincrónica y metacrónica). Estos resultados se podrían explicar por el alto número de ganancia o pérdida de copias de ongenes o genes supresores de tumores presente en ambos grupos. Sin embargo, el peor pronóstico asociado al grupo CMS4 podría explicarse, además de la activación de TGF-β, por remodelamiento de la matriz, angiogénesis, invasión estromal y por alto estado de metilación de genes supresores de tumores que caracteriza a este subtipo. En resumen, hemos logrado distinguir 4 subgrupos en CCR, con señales intracelulares diferentes que le confieren una biología única a cada tumor. Si bien esta subclasificación se ha asociado a pronóstico y respuesta a terapia, en nuestra serie no fue posible de establecer debido al corto período de seguimiento y al tamaño de nuestro grupo de estudio, siendo una de nuestras limitaciones. Se espera que la clasificación de consenso en estos 4 subgrupos faciliten la incorporación de las nuevas terapias establecidas en los grandes grupos de investigación, basadas en la heterogeneidad del tumor para dar terapia más efectiva a cada paciente. Tabla 6. Resumen de la clasificación de los tumores de CCR en 4 subtipos basados en las variables clínico-patológicas y moleculares n = 48 CMS1 CMS2 CMS3 CMS4 % 19 31 29 21 MSI +++ - +/- - CIMP + - - +++ CIN - +++ - + KRAS - + + + BRAF + - - - PI3KCA + + + + Localización D>I I>D I>D D>I Género F>M M>F M>F F>M Mucina +++ + + - Diferenciación + +++ +++ ++ D: derecho; I: izquierdo; F: femenino; M: masculino; MSI: inestabilidad microsatelital; CIMP: fenotipo metilador de islotes CpG; CIN: inestabilidad cromosomal; CMS: subtipo molecular consenso. Rev Med Chile 2017; 145: 419-430


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